新冠何時溢出到人類？疫苗如何應對變異？石正麗等人發文探討嚴重急性呼吸綜合征(SARS)、中東呼吸綜合征(MERS)和新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)都暴發於近二十年，並由不同的冠狀病毒株(CoV)引起。這些病毒被認為來源於蝙蝠，然後通過中間宿主傳播給人類。SARS-CoV來源於野生動物市場的果子貍，MERS-CoV源自單峰駱駝，但目前我們仍未確定COVID-19病原體的直接來源。 近日，中科院武漢病毒所研究員石正麗和周鵬在頂級學術期刊《科學》(Science)發表了一篇新冠病毒傳播的評述文章，題為“SARS-CoV-2 spillover events”，對新冠病毒溢出事件、直接宿主溯源、病毒變異影響等方面進行了回顧和探討。  兩位作者首先提到了水貂。此前的2020年11月10日，《科學》在線發表了由荷蘭鹿特丹拉斯姆斯醫學中心等機構的研究人員聯合完成的一項研究，病毒學家Bas B. Oude Munnink等人深入報告了荷蘭的16個水貂養殖場動物和在此工作生活的工人發生新冠病毒感染事件，97名農場主、工人和他們的密切接觸者中有66名感染了新冠病毒，一些病人的毒株具有動物序列特征，這為新冠病毒在水貂場內動物與人之間雙向溢出(spillover)提供了證據。 除了水貂，多種野生或家養動物也可能攜帶新冠病毒或相關病毒。文章提到，此前的一些實驗性病毒感染試驗及病毒刺突蛋白和受體的親和試驗已經證實，新冠病毒具有廣泛的宿主範圍。新冠疫情暴發後，一些研究組在中國馬蹄蝠和南亞走私的穿山甲中發現了SARS相關冠狀病毒，但基因組序列比較結果顯示，目前還沒有發現新冠病毒的直接祖先。家貓、家狗以及園區老虎也發現能被患者傳染新冠病毒，但同樣沒有證據表明它們可以傳染人類。石正麗等人認為，它們不太可能是新冠病毒來源的宿主。 迄今為止，世界動物衛生組織在8個國家(荷蘭、丹麥、西班牙、法國、瑞典、意大利、美國和希臘)報告了水貂農場發生新冠病毒感染事件。而除了農場動物向人傳播外，冷凍食品供應鏈也已經引起人們極大關注。 文章提到，在中國多個城市出現的幾起小規模新冠疫情，都是由海外受病毒汙染的海鮮或豬肉引起。有證據表明，新冠病毒可以在肉類和冷凍食品包裝表面存活3周，且仍具傳染性。因此，感染新冠病毒動物的肉或病毒汙染的食品包裝可能是人類傳染源。 這引起了公眾對新冠病毒防控中的公共衛生和農業的關注。大多數感染新冠病毒的動物並沒有明顯的臨床表現，不進行例行診斷就無法判斷。作者們提到，大規模撲殺養殖場水貂是防止病毒進一步傳播的有效方法，然而這不適用所有家畜(如果發現其它物種是新冠病毒宿主)。因此，出於謹慎考慮，應在高密度種群的家禽場中實施嚴格的隔離措施。 作者們還建議，由於病毒能在某些動物(如水貂)與人之間傳播，類似的管控策略也應在重要職業群體，如動物飼養員、動物園管理員或屠宰場工人中開展。不過新冠病毒在除了水貂之外的其它動物與人間的傳播證據還比較有限。科學界應開展其它家畜是否能攜帶新冠病毒，是否可以傳播給人類以及病毒溢出其它相關因素方面的研究。 針對病毒變異的問題，作者們寫道，現在已經普遍認為，冠狀病毒在跳到不同物種時往往會迅速進化。為了保持低復制錯誤率，冠狀病毒會編碼幾種RNA加工和校對酶，這些酶被認為可以提高病毒復制的保真度。然而，病毒在適應新的宿主物種時往往會降低這種保真度，這一現象背後的機制尚不清楚。 冠狀病毒刺突蛋白更易於突變，因為它是病毒感染宿主的首要關鍵蛋白，因此面臨最強的選擇壓力。科學家在SARS-CoV基因組中已經觀察到這種分子進化現象，疾病傳播早期(果子貍到人類)比後期(人與人之間)受到的適應壓力更大。 作者們指出，動物中發生突變的新冠病毒可能會增加其在人群中的病理和傳播力。在水貂中發現了5種新冠病毒變異株，其中在丹麥，Cluster 5對新冠肺炎病人血清的免疫原性比人新冠病毒低，這是因為該變異株的突變位於刺突蛋白。Cluster 5毒株感染至少12人，但患者臨床表現、嚴重程度和感染者間的傳播與其它流行在人的新冠病毒株相似。 他們強調，目前，尚無證據表明水貂新冠毒株的任何突變都可以逃避針對人流行株抗體的中和作用。但考慮到新冠病毒在人與某些動物之間可能的溢出風險，有必要密切監測來自感染動物和人的病毒基因組突變，特別是影響診斷測試、抗病毒藥物和疫苗開發的基因組突變。 疫苗將有助於控制COVID-19。但如果病毒繼續從動物身上溢出，則針對當前流行毒株的疫苗可能面臨挑戰。在動物和人類物種間傳播過程中，病毒基因組很可能產生突變，這引起人們擔憂，當前疫苗能否在未來預防新型毒株？ 作者們提到，對動物和人類病毒基因組的廣泛測序以及全球範圍的數據共享，將是監測病毒基因組關鍵突變對疫苗效力影響的核心工作。實驗室的研究應檢測出現的突變是否影響病毒的主要特性，包括發病機理、免疫原性和交叉中和作用。此外，應對新變體病毒疫苗的開發做好準備。從長遠來看，還應考慮對動物進行疫苗接種，避免農業經濟的損失。  石正麗等人還對病毒溯源進行了討論。蝙蝠或穿山甲攜帶的冠狀病毒基因組序列與人新冠病毒相似性達到90-96%，但它們是否是疫情暴發的動物來源仍有爭論。蝙蝠和穿山甲病毒基因組進化分析表明，在COVID-19大流行之前，病毒在動物宿主或人類中已進行了進一步的適應。因此，具有高種群密度的動物通過自然選擇，並具有適用的新冠病毒受體ACE2，可能會成是新冠病毒的直接祖先宿主。 另一個爭論則是關新冠病毒來源。鑒於在一些進口食品包裝表面檢測到新冠病毒，因此，接觸被汙染的、未經烹煮的食物可能是新冠病毒傳播的重要途徑。另外，近期有研究在COVID-19暴發之前採集的境外人員血清樣本中檢測出新冠病毒抗體，這表明疫情被發現之前新冠病毒已經存在了一段時間。 石正麗等人建議，應對疫情暴發前，來自水貂、其它易感動物以及人的樣本進行回顧性調查，以鑒定病毒祖先的宿主，並確定病毒何時溢出到人類。 |
